Roma era nelle mani degli invasori, decisi a infliggere una lezione memorabile alla città corrotta, come avevano predicato i luterani. Avrebbe scritto nel proprio diario un ufficiale dei lanzichenecchi: "Poiché nessun cittadino riesce a fuggire... giovane o vecchio, povero o ricco che sia, tutti, a eccezione dei morti, vengono fatti prigioni per via di tormenti, quand'è il caso, obbligati a pagare il loro riscatto e, col riscatto, la colpa di essersi smenticatti di Dio.
Fu proprio Ferdinando Gonzaga, conosciuto in Italia come Don Ferrante, governatore di Milano, che, avendo appreso che l’imperatore voleva appropriarsi del ducato di Parma e Piacenza alla morte del papa, decise di colpire i Farnese verso cui covava un odio mortale.
Gonzaga iniziò a far spiare Pier Luigi ed a mandare rapporti continui a Madrid ed a Carlo V. Pier Luigi, da parte sua, consapevole che alla morte del padre la bufera si sarebbe abbattuta su di lui, non rimase con le mani in mano; il 4 giugno 1547 fece sposare la figlia Vittoria con il duca di Urbino, Guidobaldo II della Rovere; alla fine dello stesso mese stipulò il contratto di fidanzamento tra il figlio Orazio e la figlia del re di Francia, Enrico II, Diana; e continuò alacremente i lavori di fortificazione del suo ducato.
Carlo V, preoccupato per il procedere dei lavori a Parma, si convinse a lasciare mano libera a Don Ferrante per organizzare una congiura contro il duca.
Già il marchese Pallavicini di Cortemaggiore, fuoriuscito a Crema, aveva offerto il suo braccio e quello dei suoi amici al Gonzaga, ma questi rifiutò perché costui era sotto la stretta sorveglianza delle spie dei Farnese. Preferì invece affidarsi al suo lontano parente Luigi Gonzaga, signore di Castiglione, e al di lui cognato conte Giovanni Anguissola, che si impegnò a trovare altri congiurati tra la nobiltà parmense. L’Anguissola riuscì a convincere il conte Agostino Landi, il marchese Giovan Luigi Confalonieri e i marchesi Girolamo e Alessandro Pallavicini.
"Nel fatal giorno 10 settembre 1547, trovandosi Pierluigi nella vecchia cittadella di Piacenza, furono presi i posti, trattenute le poche guardie tedesche, ed alcune uccise dai congiurati. Il conte Anguissola entrò risoluto nella stanza ov'era il duca, a cui tante pugnalate si calarono sinché diè segno di vita. Aperta la finestra che più riguarda verso la piazza egli, l'Anguissola, ed il Landi mostrarono il cadavere al popolo gridando libertà e Impero, e quindi lo piombarono giù nella fossa. Questa tragedia compiuta, furono introdotti in città i soldati imperiali che stavano in aspetto nelle vicinanze, e il giorno di poi D. Ferrante Gonzaga venne a prenderne possesso per Cesare" (dal Vocabolario topografico dei ducati di Parma, Piacenza e Guastalla, di Lorenzo Molossi, Parma, dalla tipografia ducale, 1832-34, pag. 317-8).
Dopo la morte del figlio, il papa riunì il concistoro ed accusò Don Ferrante della sua morte, ridicolizzando le motivazioni che adduceva per l’occupazione di Piacenza, dopodiché dichiarò espressamente che Ottavio sarebbe stato il nuovo duca ed il nuovo Gonfaloniere della Chiesa.
Di lui è stato detto, come di Caravaggio, "morì male così come era vissuto".
Il suo corpo fu ricomposto e sepolto a Piacenza, prima in una chiesa, poi in un'altra; in seguito la salma fu fatta traslare a Parma dalla moglie Gerolama Orsini e infine fu trasferita nella tomba di famiglia sull'isola Bisentina, sul Lago di Bolsena, dove dopo la morte lo raggiunsero anche la moglie e il figlio cardinale Ranuccio.
Ferrante Gonzaga
